——2022年9月21日下午4点，应课题组李峰老师邀请，南京大学现代工程与应用科学学院于涵洋教授通过线上腾讯会议作了“非天然核酸研究”主题学术报告。
—— 于教授首先系统地介绍了非天然核酸的概念和特点。通过在糖环、碱基、磷酸等位点化学修饰天然核酸，可以得到稳定性、亲和力、靶向性更高的非天然核酸XNA。在合成生物学研究上，XNA作为人工遗传物质，可以改变碱基配对能力以及折叠形成高级核酸结构；在化学生物学方面，通过靶向作用，XNA在抑制蛋白活性、诱导基因沉默等方面也有重要作用。然而，XNA的研究也存在一定挑战，一方面核酸单体制备需要专门的核酸合成化学知识，另一方面筛选设计能够识别XNA的工具酶也存在一定挑战。因此，于教授希望借助非天然核酸的优势，通过合成筛选开发功能性TNA分子用于生物学研究。
—— 接下来，于教授从化学生物学、合成生物学两方面进行了详细的非天然核酸研究工作报告。肿瘤免疫治疗常见的方法是免疫检查点阻断法，目前靶向PD-1，CTLA-4信号通路的单克隆抗体类药物已经取得了良好的临床效果，但该类药物生产成本高、易引发不良反应，因此于教授课题组开发设计了功能性非天然核酸分子苏糖核酸（TNA）并将其用于肿瘤免疫治疗。于教授讲到，设计功能性TNA分子一般有3个步骤，首先需要制备TNA单体并改造工具酶，实现遗传信息在DNA与TNA之间的转递，第二步是通过体外筛选技术鉴定功能性TNA，第三步是测试筛选TNA分子活性。通过探索研究，他们成功鉴定了两条TNA适体S42和N5，并在分子水平、细胞水平和活体测试了阻断PD-1/PD-L1相互作用潜力。研究发现，富集到小鼠肿瘤部位的TNA适体能够显著抑制肿瘤增长且具有较低的低免疫原性和细胞毒性。
——在上述研究基础上，于教授进一步进行了核酸适体膀胱癌的靶向治疗研究。他们通过核酸适体体外筛选得到B1适体，其能够以浓度依赖方式内化膀胱癌细胞，进一步探索发现该适体主要存在于细胞质内并通过蛋白介导内吞和巨胞饮实现内化作用。于教授课题组通过构建适体纳米火车，成功递送药物至膀胱癌细胞，有效抑制了小鼠原位膀胱癌生长。
——其次于教授课题组还通过筛选设计核酸酶实现了单碱基突变检测。EGFR基因外显子20发生C到U突变，导致EGFR蛋白产生T790M耐药突变，使表皮生长因子受体EGFR过表达从而驱动癌细胞增殖。基于此于教授课题组通过设计筛选非天然核酶分子获得了多条具有RNA内切酶活性的TNA酶序列，并且成功实现了苏糖核酸酶Tz1选择性区分底物RNA上的单位点突变，降低了H1975细胞中EGFR蛋白表达水平。此外，基于课题组前期建立TNA复制体系和鉴定TNA适体的工作，他们也进行了非天然核酸在合成生物学方面的研究工作。研究发现TNA可以通过自我折叠形成内切酶、连接酶等具有催化活性的高级结构并能够在相对宽泛pH范围内保持酶活性。
——最后，于教授对本次报告进行了总结与展望，并对与会师生的提问进行了热情解答，系统性的精彩汇报让与会师生受益匪浅。
报告专家简介：
——于涵洋教授，南京大学现代工程与应用科学学院教授，博士生导师。2007年，于北京大学生命科学学院获学士学位。2013年，于美国亚利桑那州立大学获博士学位。2013-2015年，在美国耶鲁大学做博士后训练。随后加入南京大学，入选国家高层次人才计划和江苏省双创人才计划。于教授课题组主要以人工核酸为主要研究对象，开展化学生物学和合成生物学方面的研究工作。课题组发展的功能性非天然核酸，可以为肿瘤免疫治疗、肿瘤靶向治疗、解决抗生素耐药性等重要问题，提供新型工具分子和干预手段。相关研究已在Nature Chemistry， Journal of the American Chemical Society， Chemical Science和ACS Applied Materials & Interfaces等杂志发表多篇学术论文。
记者：王玉环